VAIKŲ ŪMINĖS LEUKEMIJOS LIETUVOS SVEIKATOS MOKSLŲ UNIVERSITETAS MEDICINOS AKADEMIJA MEDICINOS FAKULTETAS HEMATOLOGIJOS MOKSLINIS BŪRELIS paruošė: viktorija čirvinskaitė VI k.studentė 2011 sausis, Kaunas

EPIDEMIOLOGIJA Leukemija serga 3,9 iš 100000 gyventojų; VAIKAMS dažnesnė ŪMINĖ LEUKEMIJA (ŪL): 3-4/100 000 vaikų ► iš jų 82% vaikų serga ŪMINE LIMFOBLASTINE LEUKEMIJA (ŪLL) ► 18% ŪMINE MIELOBLASTINE LEUKEMIJA (ŪML) Dažniausiai ŪL serga 2-7m. vaikai, ypač berniukai. ŪL sudaro 35% visų vaikų onkologinių ligų.

ETIOLOGIJA ŪMINĖ LEUKEMIJA - neoplazinė hemopoezinių ląstelių proliferacija dėl kartotinių kamieninės ar pirmtakinės ląstelės mutacijų. Iš šių ląstelių vėliau formuojasi leukemijos klonas.

PREDISPONUOJANTYS faktoriai (I): FIZINIAI VEIKSNIAI: - elektromagnetinio lauko svyravimai, radiacinis tėvų arba vaikų pažeidimas, natūralių maisto produktų užteršimas radionuklidais. (ŪL 14 kartų dažniau sirgo žmonės, buvę per 1 km nuo Hirosimos, kai sprogo atominė bomba, gyvenantys šalia branduolinių reaktorių, rentgenologai, žmonės, gydyti didelėmis spindulinės terapijos dozėmis).

PREDISPONUOJANTYS faktoriai (II): CHEMINIAI VEIKSNIAI: - įvairūs naftos produktai, heksachlorcikloheksanas, DDT, lindanas, insekticidai, pesticidai, herbicidai, vaistai (cloramfenikolis, fenilbutazonas, alkilinanamieji citostatikai ir kt.). Leukemiją gali sukelti ir virusai. RNR, DNR virusai; Virusinę leukemijos prigimtį patvirtina ↑ fermento atvirkštinės transkriptazės aktyvumas limfoblastuose.

PREDISPONUOJANTYS faktoriai (III): GENETINIAI VEIKSNIAI: - leukemija per pirmuosius 5 m. suserga 14% identiškų dvynių; - didesnis sergamumas šeimose, kuriose yra kraujomaiša; - Leukemija dažnesnė turintiems įgimtų chromosomų defektų arba imunodeficitinę būklę: Dauno ligą turintys vaikai serga 20 k. dažniau; Fankoni anemija, Kleinfelterio sindromu, Švachmano sindromu, Polando sindromu, įgimta telengiektazine ataksija, neurofibromatoze ir hipoimunoglobulinemija sergantiems vaikams. - Manoma, kad leukemijos fenotipas yra genetiškai determinuotas.

PATOGENEZĖ (I) Leukeminis klonas: mitozinis dalijimasis vienai pirmtakinei ląst., turinčiai 1-ną įgimtą ar keletą somatinių mutacijų; Dėl mutacijų ląstelės transformuojasi, pačios produkuoja augimo faktorius; Nebūdingas “inkaro” fenomenas (turi aktomiozino skeletą, gali augti bet kokioje terpėje); pakitusi ląstelių membranos struktūra; dėl padidėjusio lektinų aktyvumo lengva agliutinacija; Pakitus daugumos ląstelių membranos fermentų aktyvumui bei struktūrai, nuekleorūgštys sintetinamos greičiau; Transformuotose nebrandžiose ląstelėse išryškėja embrioninių genų ekspresija → padaugėja α-fetoproteino ir karcinoembrioninio antigeno.

PATOGENEZĖ (II) Normaliai ląstelė pasidalija 6 kartus, o leukeminių ląstelių per 40 pasidalijimų susidaro iki 1010. Leukemija pasireiškia, kai transformuotų ląstelių skaičius pasiekia 1011‐1012 (t.y. apie 1 kg). Kuo naviko masė didesnė, tuo procesas lėtesnis. Vaikams liga išryškėja vidutiniškai per 3-5 m.

ūmi mieloidinė leukemija sveiko žmogaus kaulų čiulpai PATOLOGINĖ VS NORMALI kraujotaka Normalią kraujodarą slopina leukeminių ląstelių išskiriami faktoriai, t.p. atvirkštinio ryšio mechanizmai: kamieninė ląstelė nustoja dalytis gavusi info, kad ląstelių yra daug.

IMUNITETO REIKŠMĖ IMUNITETO REIKŠMĖ PATOGENEZĖ Nepakankama imuninė kontrolė, kai išsenka įgimtas imunitetas arba po infekcijų ir sunkių būklių, leukemijos klonas gali netrukdomai formuotis. Leukeminis klonas užpildo kaulų čiulpus → labai sumažėja normalių ląstelių. Sutrinka eritrocitų, granulocitų ir trombocitų gamyba. Periferiniame kraujyje ryškėja ANEMIJA, GRANULOCITOPENIJA, TROMBOCITOPENIJA, atsiranda BLASTINIŲ ląstelių. Pasireiškia audinių ir organų deguoninis badavimas ir funkcijos sutrikimas.

KLASIFIKACIJA ŪMINĖ LĖTINĖ ĮGIMTA Terminai “ūminė” ir ”lėtinė” neatspindi ligos esmės. ► Dabar ŪL: nesubrendusių hemopoezės ar limfopoezės pirmtakų kloninė proliferacija. ► LL: subrendusių kraujo ląstelių liga. Nustačius, ar yra limfoblastinė ar mieloidinė leukemija, svarbu nustatyti ligos potipį: apsrendžiama GYDYMO taktika ir PROGNOZĖ. Yra skiriami 3 ŪLL ir 7 ŪML tipai; ŪLL būdinga: L1, L2, L3 tipo limfoblastai (vaikams dažniausiai (75%) L1 tipo.

ŪML morfologinė FAB klasifikacija Mieloblastinė negranuliocitinio tipo leukemija – M1; ŪML granuliocitinio tipo leukemija – M2; Promielocitinė leukemija – M3; Mielomonocitinė leukemija – M4; Monoblastinė leukemija – M5; Eritroleukemija – M6; Megakarioblastinė leukemija – M7. - Tikslesnei blastinių ląst.diferenciacijai - citocheminės r-jos. - Imuninių ląst.fenotipavimas tėkmės citometru vartojant monokloninius Ak; - 50 % sergančiųjų turi normalų kariotipą. Hiperdiploidinis kariotipas (47-50 chromosomų) būdingas 90% sergančių ŪLL vaikų, hipodiploidinis – 75 % sergančiųjų ŪML.

KLINIKA (I) ŪLL ir ŪML gali prasidėti: labai ūmiai arba pamažu. Ligos simptomai yra labai įvairūs ir priklauso nuo: - normalios hemopoezės santykio su leukeminiu augimu, nuo organų pažeidimo laipsnio, prisidėjusios infekcijos. Dauguma ligonių skundžiasi nuovargiu, bendru silpnumu. 80% jų esti anemija, 40% – hemoraginis kraujavimas. Kraujavimo pobūdis ir intensyvumas labai įvairūs, priklauso nuo trombocitopenijos lygio bei kraujagyslių būklės.

KLINIKA (II) Hiperplazinis sindromas: padidėję kepenys, blužnis, limf.; Dažnai: specifiniai odos, poantkaulinių, dantenų, tonsilių infiltratai; Karščiavimas, intoksikacija (dėl prisidėjusios infekcijos ir metabolinių sutrikimų) Kaulų ir sąnarių skausmas; Kvėpavimo sutrikimas (kai yra ypač dideli leukeminiai tarpuplaučio limfm.infiltratai); ~ 5% sergančiųjų ŪLL ir 3% ŪML jau ligos pradžioje CNS pažaidos požymiai: rytiniai galvos skausmai, pykinimas, vėmimas, pablogėjusi rega. Dėl hipotalamo srities leukeminių infiltratų: polifagija, ↑kūno svoris, hirsutizmas, elgesio pokyčiai; kartais dėl hipofizės infiltracijos – necukrinis diabetas;

KLINIKA (III) Be infiltracinių CNS pažeidimų: insultas, leukostazė. Gali būti galvos nervų parezė, hemiparezė, traukuliai, sutrikusi eisena, šlapimo pūslės, tiesiosios ž. sfinkterių sutrikimas. Odos pažeidimas būdingesnis naujagimiams ir esant ŪML. Gali būti leukeminių odos ir poodžio mazgelių, abiejų vokų, kaulų, žalių akiduobių chloromų, hematomos. Ligos pradžioje lytinės liaukos pažeidžiamos 1‐3% berniukų, retai mergaitėms, vėliau sėklidžių leukeminis pažeidimas nustatomas 10‐23% berniukų.

KLINIKA (IV) apibendrinimas Aneminis sindromas; Hemoraginis sindromas; Infekcinis-intoksikacinis sindromas; Hiperplastinis sindromas; CNS pažeidimas; Būdingas simptomas vaikams - kaulų ir sąnarių skausmas.

LABORATORINIAI TYRIMAI PERIFER.KR.: anemija (normochrominė, normocitinė), trombocitopenija, ↑ ENG, LEU g.b. N ar ↑ net iki 500 × 109/l ir >; KČ: bendras ląst. skaičius g.b. nuo ↓ iki labai ↑. Pagrindinę KČ parenchimos masę sudaro blastai. Ūminė leukemija diagnozuojama, kai blastų >30%, įtariama – kai blastų > 5%. HIATUS LEUCAEMICUS. g.b. šlapimo r. ↑, LDH ↑. Morfologinė analizė. Imunologiniai fenotipiniai tyrimai; citogenetinis tyrimas. Diagnozuojant leukemiją, būtina tirti smegenų skystį (NEUROLEUKEMIJA: ryški likvoro hipertenzija, pleocitozė, vyraujant blastams ir limfocitams). Įtarus leukemiją, be lab.tyr., būtina atlikti krūtinės ląstos Ro`, vidaus organų UG.

CITOGENETINĖS MODIFIKACIJOS (ŪML) Palanki prognozė M2: t(8,21) M3: t(15,17) M4 eozinofilija (inversija 16) Bloga prognozė Monosomija 5, monosomija 7 Kompleksinis kariotipas Anomalijos 11q23 Standartinė rizika Visi kiti atvejai [Atul B.Mehta, A.Victor Hoffbrand Hematologie, 2003, Paris]

LIGOS STADIJOS (I) Aktyvi fazė, arba pirmoji ligos ataka. klinikiniai požymiai, atitinkami perif. kr. pokyčiai ir KČ nustatoma >30% blastų ir >50% limfocitų. Remisija visiškai išnykus klinikiniams požymiams, esant N perif.kr.vaizdui ir KČ blastų <5%, o limfocitų – iki 30%; dalinė remisija –kai blastų KČ ~ 20%. Recidyvas. Klinikiniai požymiai ar jų nėra, kai blastų KČ >30%. Recidyvas: - ankstyvas, pasireiškęs iki 1 m. nuo dgn. nustatymo gydant ligonį, - vėlyvas – gydymo metu ar po jo. izoliuotas: nėra leukeminio KČ pažeidimo, sudėtinis: kai pažeidžiami ir KČ. Dažniausiai: KČ recidyvai; Leukeminė proliferacija dažniausiai pasireiškia neuroleukemija.

LIGOS STADIJOS (II) Leukeminis sėklidžių recidyvas. Esant gerai ligonio būklei, staiga atsiranda vienos sėklidės neskausmingas padidėjimas, kurio negydant, greitai pakinta KČ. Kiaušidžių infiltracija nustatoma daug rečiau. Kartais - ekstramedulinė leukeminė krūtų, odos, nosiaryklės limfoidinio audinio infiltracija. Tiek ligos pradžioje, tiek recidyvo metu gali būti leukeminė miokardo bei plaučių infiltracija, sutrikdanti miokardo funkciją bei sukelianti KN.

ŪLL PROGNOZĖS KRITERIJAI (I) LEU skaičius diagnozuojant ligą. esant LEU >50 × 109/l → prognozė blogėja. Leukeminių ląstelių kiekį atspindi ir kepenų, blužnies, limfmazgių padidėjimas. Svarbus ir ligonio amžius, blogesnė >12 m. Kūdikiai blogai toleruoja gydymą, jiems greitesnė dekompensacija. Jų leukemija susijusi su genetinėmis aberacijomis t(11q23), t(4;11), t(11,19) ir hiperleukocitozė. Blastų imunofenotipas: B ląstelių leukemijos (L3 su κ ir λ lengvųjų grandžių paviršiaus Ak) prognozė bloga. T limfoblastinės leukemijos prognozė irgi bloga – gydyti pagal didelės rizikos programas. Berniukų prognozė blogesnė. (manoma, kad berniukai bei mergaitės skirtingai toleruoja palaikomąjį gydymą).

ŪLL prognozės kriterijai (II) Atsakas į chemoterapiją vertinamas blastų skaičiumi PK po 1-os savaitės gydymo prednizolonu ir KČ po 14d. gydymo citostatikais. Po savaitės blastų PK nebelieka, o KČ po 2 sav. <5%. 33-ią gydymo dieną turi būti pasiekta visiška REMISIJA. Jei to nepasiekiama – gydymas pagal didelės rizikos programas.

ŪLL prognozės kriterijai (III): GERA BLOGA Lytis ♀ ♂ Amžius 2-9 m. >9 m., suaugę LEU skaičius Žemas (<10x109/l) Aukštas (>50x109/l) Chromosomos hiperdiploidinės t(9;22), t(4;11) Ekstramedulinė liga nėra yra Remisijos greitis 4 sav. > 4 sav. Blastų išnykimas perifer.kr. 1 savait. >1 savait. Minimalios rezidualinės ligos išnykimas KČ 1-3 mėn. > 3 mėn. [Atul B.Mehta, A.Victor Hoffbrand Hematologie, 2003, Paris]

ŪML prognozės kriterijai (I) Amžius ne toks svarbus kaip sergant ŪLL; Kūdikiai geriau reaguoja į gydymą nei vyresni vaikai (Šiaurės šalių pediatrinės onkohematologijos organizacijos duomenimis); Prognozę blogina monosomija 7 (7q-), LEU>100x109/l; Promielocitinė leukemija (FAB M3) blogai reaguoja į standartinę chemoterapiją, tokiam ligoniui skirti RETINOINĘ R. ir CHEMOTERAPIJĄ. 10% visų ligonių – sergantieji Dauno sd. Daugelis jų serga ŪML M7 (FAB) ir gerai reaguoja į chemoterapiją.

ŪML prognozės kriterijai (II) Geros prognozės kriterijai: Ankstyvas atsakas į gydymą; M1 subtipas su Auerio lazdelėmis, t(8,21), t(9,11) M3 subtipas, inv(16) M4 eos subtipas.

GYDYMAS (I) TIKSLAS: sunaikinti leukemines ląst. bei jų pirmtakus; 4 etapai: remisijos indukcija; intensifikacija;(kad būtų sunaikintos likusios leukeminės ląstelės ir jų progenitoriai) palaikomasis gydymas; neuroleukemijos profilaktika.

GYDYMAS (II) Polichemoterapija LT vaikai gydomi pagal standartizuotas, Europoje akredituotas, gydymo programas. - Citostatinių vaistų deriniai parenkami pagal ląstelių dalijimosi ciklą; pagr.principai: sinchronizacija, cikliškumas, nepertraukiamumas. - Remisijos indukcijos metu sunaikinama apie 99% visų leukeminių ląstelių – KLINIKINĖ REMISIJA. Mielosupresija: antibiotikai, imunoglobulinai, kraujo komponentai.

ŪLL gydymas (1) Rizikos grupės: - standartinės; - vidutinės; - didelės. Daug įvairių polichemoth schemų, bet visų pagrindą sudaro: INDUKCIJOS remisija PREDNIZOLONU, VINKRISTINU, ANTRACIKLINAIS, L-ASPARAGINAZE, KONSOLIDACIJA 6-MERKAPTOPURINU, CITOZARU ir CIKLOFOSFANU. LT ŪLL gydoma pagal Berlyno-Frankfurto-Miunsterio hemoblastozių gydymo schemas (BFM-95).

ŪLL gydymas (2) NEUROLEUKEMIJOS PROFILAKTIKAI: endolumbaliai MTX ir gydoma pagal M protokolą – MTX lašinama kas 2 sav. į/v, kartu švirkščiant endolumbaliai ir skiriant 6-merkaptopuriną gerti kasdien). KONTROLINIAI KČT atliekami 0, 15, 33 ir 1 II protokolo dieną. Jei 33 gydymo d. remisijos nėra – ligonis priskiriamas didelės rizikos gr. ir gydomas pagal kt. schemas. Neuroleukemijos profilaktikai, po chemoth, vidutinės ir didelės rizikos grupės ligoniams - galvos smegenų spindulinė terapija (12 Gy).

ŪLL gydymas (3) PALAIKOMASIS GYDYMAS: 6-merkaptopurinas po 50mg/m2 kasdien ir MTX po 20mg/m2/1k./sav. GYDYMO TRUKMĖ: nuo 2-3m. Reguliariai tiriamas kraujas: LEU neturi būti >4x109/l Esant leukopenijai <2,5x109/l, granulocitopenijai <1,0x109/l – palaikom.gyd.dozę ↓ ar laikinai baigti. Kai yra II ar III remisija, kartais palaikomasis gydymas sustiprinamas trumpais reindukcijos kursais. (tai g.b. monoterapija VINKRISTINU, PREDNIZOLONU ar polichemoterapija).

GYDYMAS (III) Palaikomasis gydymas. Trukmė: 2‐3 m. priklausomai nuo ligos formos. Reguliariai tirti kraują: LEU neturi būti >4 × 109/l. Kai LEU <2,5 × 109/l, granuloc. < 1,0 × 109/l, būtina ↓ palaikomojo gydymo dozę ar net laikinai jį nutraukti. Dozė koreguojama pagal ligonio būklę, kūno masę, kraujo ir KČ rodiklius. Baigiant palaikomąją terapiją, ligonis tiriamas, intensyviai stebimas iki 5 m. nuo ligos prad. (kraujo, biochem.tyr., 1‐2 k./m. endokrinologo, kardiologo, neurologo, psichologo konsultacijos).

GYDYMAS (IV) 25%-30% recidyvai: INTENSYVI CHEMOTERAPIJA + KAULŲ ČIULPŲ TRANSPLANTACIJA IZOLIUOTAS KČ recidyvas: intensyvi chemoth pagal BFM rescidyvo gydymo protokolus. Remisija 80%. ANKSTYVAS RECIDYVAS: alogeninė KČT. Recidyvui gydyti: gerokai didesnės citostatikų dozės, trumpesni bei intensyvesni gydymo kursai, BET: prognozė pablogėja, išgyvenamumas trumpėja.

PROGNOZĖ LT ilgalaikę remisiją pasiekia apie 93% ligonių sergančių ŪLL. Iš jų pasveiksta apie 85%, dalis jų recidyvuoja, recidyvo prognozė žymiai blogesnė. ŪML pasveiksta apie 60‐65% ligonių, dalis jų po sėkmingos KČ transplantacijos.

Diferencinė diagnostika (I) INFEKCINĖ MONONUKLEOZĖ; - Skausmingi limfm., infiltruotos tonzilės, kepenų, blužnies ↑; Kraujyje: limfoidinio tipo leukemoidinės r-ja, pakitę limfoc. (atipiniai mononuklearai), kurių g.b. Iki 50-60%. Esant Trombocitopenijai, atlikti: KČ tyrimą, serologinę Davidsono r-ją; DGN. PATVIRTINA: Epštein-Bar viruso išskyrimas ir Ak prieš šį virusą nustatymas. LEUKEMOIDINĖ REAKCIJA; Kyla esant SEPSIUI, BAKTERIEMIJAI, KOLAGENOZĖMS; DGN. PATVIRTINA: KČ tyrimas.

Diferencinė diagnostika (II) SOLIDINIAI NAVIKAI, mts-ys į KČ; neuroblastomos, ne Hodčkino limfomos ir kt. KT, Ro`, trepanobiopsija. KČ: ląstelių būna <25%, jų skaičius neatitinka sunkios ligonio būklės ir įsisenėjusios ligos. Neaiškias ląsteles: įvertinti imunohistocheminėmis r-jomis. NEUTROPENIJA IR APLAZINĖ MAŽAKRAUJYSTĖ Sergant APLAZINE ANEMIJA ar NEUTROPENIJA: KČ blastų sk. nepadidėja, ryškiai slopinamos viena ar visos trys hemopoezės grandys. Esant LEUKEMIJAI: rieb.aud.nedaug, gausu parenchimos ir stromos ląst., kurių dauguma – BLASTAI. Esant neaiškiai dgn. NEGALIMA SKIRTI GKK; po 7-10 d.kartoti KČP.

AČIŪ už dėmesį!